Die Anfänge der kaufmännischen Bildung in Reutlingen finden sich im Jahre 1854, als an der damaligen „Gewerblichen Fortbildungsschule“ ein „Handelskurs“ eingerichtet wird. Das heutige Wirtschaftsgymnasium wurde im Jahre 1947 als „Wirtschaftsoberschule“ gegründet. Seit 1961 befindet sich die Theodor-Heuss-Schule in dem Gebäude in der Schulstraße 35. In Anwesenheit des Altbundespräsidenten Prof. Dr. Theodor Heuss fand die Namensverleihung statt.Die Theodor-Heuss-Schule ist heute eine der größten Kaufmännischen Schulen in Baden-Württemberg, und sie ist die zentrale Ausbildungsstätte für fast alle kaufmännischen Berufe in der Region.

Die Schule nimmt am Jugendbegleiter-Programm teil.